Sildenafil, alleen en in kombinasie met imipramien, vertoon antidepressantagtige effekte in ’n tydafhanklikesensitiseringgeïnduseerde (TAS-) rotmodel van behandelingsweerstandige depressie

Sildenafil, alone and in combination with imipramine, displays antidepressant-like effects in a time-dependent sensitisationinduced (TDS) rat model of treatment-resistant depression

Abstract

Agtergrond: Ten spyte van talle farmakoterapieë tot ons beskikking om major depressiewe versteuring (MDV) te behandel, heers daar uiters hoë koerse van behandelingsweerstandigheid, terwyl lastige newe-effekte algemeen voorkom. Om hierdie uitdagings die hoof te bied en behandelingsuitkomste te verbeter, is daar ‘n dringende behoefte aan nuwe, verbeterde en beter verdraagde farmakologiese opsies. Bewyse dui daarop dat dit noodsaaklik is om ander gemoedsmodulerende biochemiese stelsels benewens die monoaminergiese stelsel te teiken, wat belowende alternatiewe bied. In hierdie verband verteenwoordig patofisiologiese kenmerke van MDV, met inbegrip van hiperaktiwiteit van die hipotalamus-pituïtêre-bynier-as (HPB-as), verswakte neuroplastisiteit, neuro-inflammasie, immuundisfunksie en oksidatiewe stres, teikens van belang. Die selektiewe fosfodiësterasetipe 5-inhibeerder (FDE5-inhibeerder), sildenafil, is een so ‘n potensiële kandidaat, met prekliniese data wat daarop dui dat dit oor antidepressantagtige eienskappe beskik. Hoewel dit tans spekulasie is, kan hierdie aksies moontlik veranderde neuroplastisiteit behels, asook anti-inflammatoriese en antioksidant-aksies. Die terapeutiese potensiaal daarvan in behandelingsweerstandige depressie (BWD) is egter nog nie ondersoek nie.

Doel: Om te ondersoek of sildenafil, hetsy as ‘n monoterapie of as aanvulling by ‘n tradisionele antidepressant, antidepressantagtige biogedragseffekte kan uitoefen in ‘n knaagdiermodel van BWD, en of sodanige aksies die bogenoemde prosesse behels.

Metodes: ‘n Tydafhanklikesensitisering-geïnduseerde (TAS-geïnduseerde) model van BWD in Flinders Sensitive Line- (FSL-) manlike rotte is gebruik. TAS-naïewe groepe is ongestoord gelaat vanaf nageboortelike dag 40 (NGD40) tot NGD54, terwyl TAS-blootgestelde groepe vanaf nageboortelike dag NGD40 aan ‘n TAS-paradigma onderwerp is. Vanaf NGD55 het rotte vir 10 dae óf draerstof (VEH), óf imipramien (15 mg/kg/dag) (IMI-15), sildenafil (3 mg /kg/dag) (SIL-3), sildenafil (10 mg/kg/dag) (SIL-10) of IMI-15 + SIL-3 ontvang. Die oopveldtoets (OVT) en geforseerde swemtoets (GST) is onderskeidelik op NGD62 en NGD63 uitgevoer. Vlakke van hippokampale breinafgeleide neurotrofiese faktor (BANF), serotonien (5-HT), norepinefrien (NE), glutatioon (GSH) en glutatioondisulfied (GSSG) is op NGD65 ontleed.

Resultate: TAS-blootstelling het immobiliteitstyd in FSL-rotte (depressiefagtige gedrag) in die GST (p = 0,0186) vergelyke met stresnaïewe FSL-rotte verleng. Subchroniese IMI-15-behandeling het immobiliteit in TAS-blootgestelde rotte verlaag, vergeleke met VEH-behandelde TAS-blootgestelde rotte (p = 0,0097), en het dus ‘n behandelingsreaksie in TAS-rotte veroorsaak. SIL-10 (p = 0,0196), en IMI-15 + SIL-3 (p = 0,0005) was soortgelyk effektief, terwyl SIL-3 nie was nie. Wat belangrik is, is dat SIL-3 die antidepressantagtige effekte van IMI-15 aangevul het, met IMI-15 + SIL-3 wat groter immobiliteitverlagende vermoë getoon het, vergeleke met IMI-15, in TAS-blootgestelde rotte. Boonop het TAS-blootstelling die vlakke van hippokampale BANF (p = 0,0007), 5-HT (p < 0,0001), NE (p = 0,0227), GSH (p < 0,0001) en GSSG (p = 0,0185) in FSL-rotte verhoog, vergeleke met nie-gestresde FSL-rotte. IMI-15 (p = 0,0317) en SIL-10 (p = 0,0078) het hippokampale BANF-vlakke in TAS-blootgestelde rotte verlaag, maar het nie hippokampale 5-HT-, NE-, GSH- en GSSG-vlakke beïnvloed nie, vergeleke met VEH. Daarbenewens, vergeleke met VEH, het subchroniese SIL-3-behandeling hippokampale GSH-vlakke (p = 0,0018) van TAS-blootgestelde rotte verlaag sonder om hippokampale BANF-, 5-HT-, NE- en GSSG-vlakke te verander. Subchroniese IMI-15 + SIL-3-behandeling het vlakke van hippokampale BANF (p = 0,0024), 5-HT (p = 0,0115), GSH (p < 0,0001) en GSSG (p = 0,0002) by TAS-blootgestelde rotte vergeleke met VEH, maar sonder om hippokampale NE-vlakke te beïnvloed. SIL-3 het die 5-HT- (p = 0,0115) en GSSG- verlagende (p = 0,0002) effekte van IMI-15 versterk, met IMI-15 + SIL-3 wat statistiese betekenisvolheid in TAS-blootgestelde rotte bereik het, maar wat nie met IMI-15 nie of SIL-3 alleen die geval was nie. Laastens het SIL-3 die GSH-verlagende werking van IMI-15 (p = < 0,0001) versterk, vergeleke met SIL-3 alleen (p = 0,0018), terwyl IMI-15 op sigself geen sodanige effekte in TAS-blootgestelde rotte gehad het nie.

Gevolgtrekking: TAS + FSL rotte het depressiewe gedrag en bewyse van oksidatiewe stres getoon, maar paradoksaal het hulle verhoogde hippokampale monoamiene en BANF gehad. Hierdie oënskynlik teenregulerende werking van BANF word herbevestig deur IMI-15, SIL-10 en IMI-15 + SIL-3, wat verhoogde BANF en depressiefagtige gedrag in TAS + FSL-rotte omgekeer het. Ook het SIL-3 slegs sommige redoksveranderinge omgekeer, terwyl IMI-15 + SIL-3 serotonergiese en alle redoksveranderinge omgekeer het. SIL-3 het die antidepressantagtige effekte van IMI-15 in TAS-blootgestelde rotte aangevul.